قد تصنع لقاحات mRNA الخاص بفيروس كورونا بروتينات غير مقصودة، ولكن لا يوجد دليل على ضررها

[عبدالله أسحاق]

يوجه Messenger RNA (الأزرق) ريبوسومات الخلايا لتكوين بروتينات جديدة (الأحمر).

حتى بعد مليارات الجرعات التي تم تقديمها خلال الوباء، لا تزال لقاحات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) تحمل المفاجآت. كشفت دراسة أجريت اليوم أنها قد تحفز الخلايا بشكل غير متوقع على إنتاج كميات صغيرة من البروتينات غير المقصودة. لا يوجد دليل على أن هذه الأخطاء تهدد سلامة لقاحات كوفيد-19، التي أنقذت ملايين الأرواح، وقد اقترح الباحثون بالفعل حلاً قد يساعد في جعل اللقاحات أو الأدوية المستقبلية القائمة على mRNAs أكثر أمانًا وفعالية.

ويقول علماء آخرون إنه لا يوجد شيء مثير للقلق بشأن العمل الجديد، الذي نُشر اليوم في مجلة Nature، ويتفقون على أنه يمكن أن يساعد في تحسين تصميم علاجات mRNA التي لا تزال قيد التطوير. وقال عالم الفيروسات ستيفن جريفين من جامعة ليدز لمركز الإعلام العلمي في المملكة المتحدة، إن "الدراسة التاريخية" توفر رؤى جديدة حول كيفية صنع الخلايا للبروتينات من الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الطبيعي والاصطناعي. وأضاف أن "بعض الاستخدامات العلاجية الأوسع في المستقبل لتكنولوجيا الحمض النووي الريبي (RNA) بما يتجاوز اللقاحات قد تنطوي على جرعات أعلى وأكثر تكرارًا، لذلك يجب معالجة جميع المشكلات المحتملة".

تنقل خيوط mRNA المخططات المشفرة في جينات الخلايا إلى آلات صنع البروتين الخاصة بها والتي تسمى الريبوسومات. تقرأ الريبوسومات mRNA ثلاث قواعد في المرة الواحدة، مع تحديد كل من هذه الكودونات المزعومة للحمض الأميني في البروتين. تتكون لقاحات وعلاجات mRNA المحتملة من mRNA الاصطناعي الذي يحمل وصفة بروتين معين. بالنسبة للقاحات، الهدف هو توليد استجابة مناعية للبروتين، على سبيل المثال، البروتين الشوكي لفيروس كورونا الوبائي. تهدف علاجات mRNA إلى حث خلايا الشخص على إنتاج بروتين يمكنه علاج المرض.

ولكن بما أن الحمض النووي الريبي (RNA) الغريب يعني عادة أن الفيروس يهاجم، فإن الخلايا تميل إلى التعرف عليه وتدميره. اكتشف كاتالين كاريكو ودرو وايزمان من جامعة بنسلفانيا قبل عقود من الزمن أنهم إذا قاموا بتغيير إحدى قواعد mRNA، واستبدال اليوريدين بالسودوريدين، فإن الشريط المعدل يمكن أن يتجنب التدمير لفترة كافية حتى تتمكن الخلايا من صنع البروتين المقصود. وساعد البحث، الذي سيحصلون عليه على جائزة نوبل يوم الأحد في السويد، على تسريع تطوير لقاحات وعلاجات محتملة للحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA).

ومع ذلك، فإن العمل الجديد يجد أن استراتيجية تعديل الحمض النووي الريبوزي (RNA) لها مشكلة. تساءل علماء السموم آن ويليس وجيمس ثافينثيران وزملاؤهما في جامعة كامبريدج عن التأثير الذي قد يحدثه السودوريدين على عملية صنع البروتين. تترجم الريبوسومات أحيانًا mRNAs الطبيعية بشكل غير صحيح، وأراد الباحثون معرفة ما إذا كانت مثل هذه الأخطاء أكثر شيوعًا عند إدخال قواعد معدلة. لقد صمموا mRNAs من شأنه أن يحفز الخلايا في الطبق على إنتاج بروتين متألق فقط إذا "انزلق" الريبوسوم وبدأ في قراءة الكودونات المكونة من ثلاثة أحرف بشكل غير صحيح، وهو خطأ يُعرف باسم "انزياح الإطار". مع mRNAs الطبيعي، ينتج هذا عادةً بروتينات غير نشطة يتم تفكيكها بواسطة الخلية.

mRNA in vitro transcription, innate and adaptive immunity activation

ووجد الباحثون أن الرنا المرسال الذي يحتوي على شكل السودوريدين المستخدم في لقاحات كوفيد-19 من شركتي فايزر وموديرنا كان أكثر عرضة بكثير لتحفيز البروتينات منزاحة الإطار من الرنا المرسال الذي يحتوي على اليوريدين الطبيعي. في تجاربهم، تم تغيير إطار ما يقرب من 8% من البروتينات المنتجة من mRNAs التجريبي.

ولاختبار ما إذا كان التأثير نفسه يحدث في الجسم، قارن الفريق ردود الفعل المناعية للفئران التي تم تطعيمها إما بلقاح COVID-19 mRNA الذي تصنعه شركة فايزر أو بلقاح قائم على الحمض النووي أقل استخدامًا من AstraZeneca. ووجدوا أن الفئران الملقحة بشركة فايزر أنتجت أجسامًا مضادة للبروتينات المشتقة من تغيير الإطارات، في حين أن الحيوانات المحصنة بلقاح أسترازينيكا لم تفعل ذلك.

ثم قام الباحثون بفحص الاستجابات المناعية لدى 20 شخصًا حصلوا على لقاح أسترازينيكا و21 شخصًا حصلوا على لقاح فايزر. وأظهرت عينات الدم المأخوذة من حوالي ثلث متلقي فايزر رد فعل مناعي تجاه البروتينات المنقولة، في حين لم يحدث ذلك في أي من العينات المأخوذة من متلقي أسترازينيكا. لم يبلغ أي من الأشخاص عن أي آثار جانبية للقاحهم الخاص، ولا يوجد دليل، كما يقول الباحثون، على أن البروتين المنزاح ضار.

وشدد فريق كامبريدج في مؤتمر صحفي على أن عمله لا يشير إلى أن لقاحات كوفيد-19 غير آمنة. في الواقع، يشير كاريكو إلى أن تغيرات الإطارات تحدث بشكل طبيعي في كثير من الأحيان عندما تصنع الخلايا المصابة بروتينات فيروسية. وتقول إن هذه البروتينات المتغيرة الإطار يمكن أن تعمل بشكل طبيعي على توسيع الاستجابة المناعية للجسم، لذلك من الممكن أن تحصل لقاحات كوفيد-19 التي تستهدف الأجسام المضادة على دفعة من القراءة الخاطئة. وعندما سئلت شركة فايزر عن البحث الجديد، لم تعلق بشكل مباشر على النتائج التي توصلت إليها، لكنها قالت في بيان إن لقاحاتها لها "ملف إيجابي من الفوائد والمخاطر". ورفض متحدث باسم موديرنا التعليق.

لكن ثافينثيران يقول إن تغيير الإطارات قد يكون أكثر أهمية في التطبيقات الأخرى لتكنولوجيا mRNA، مثل لقاحات السرطان، المصممة لتحفيز الاستجابات المناعية للبروتينات الخاصة بالورم. من المحتمل أن يكون مرضى السرطان قد تلقوا علاجات أخرى تغير مناعتهم، لذلك قد يكونون أكثر عرضة للخطأ البروتينات وأي تفاعلات مناعية يمكن أن تثيرها.

اقترحت المزيد من التجارب التي أجراها فريق كامبريدج سببًا لتغييرات الإطارات، وطريقة محتملة لتجنبها. ووجدت المجموعة أن الريبوسومات تتباطأ عندما تواجه السودوريدين، خاصة عندما يحتوي التسلسل على العديد منها على التوالي. من المحتمل أن يكون ذلك لأن القواعد المتغيرة "ليست مناسبة" للريبوسومات مثل القواعد القياسية، مما يزيد من فرصة حدوث تغييرات في الإطارات، كما يقول ويليس. ولكن هناك حل بسيط، كما يقول الباحثون. نظرًا لأن mRNA يمكنه استخدام عدة كودونات لحمض أميني معين، فيمكن تصميم الجزيئات لتجنب الكودونات المعرضة للانزلاق. على سبيل المثال، يمكن لمصممي mRNA استخدام تسلسل UUC (اثنين من السودوريدينات والسيتيدين) بدلاً من UUU (ثلاثة سودوريدينات). كلاهما يرمزان لنفس الحمض الأميني، لكن الأول يجب أن ينتج عنه أخطاء أقل. يقول ويليس إن الأمر يشبه إلى حد ما كتابة "أمي" بدلاً من "أمي". "إنها تعني نفس الشيء."

قام الباحثون بتطوير خوارزمية تحدد التسلسلات التي قد تسبب مشاكل وتستبدلها بأخرى أقل احتمالاً للتسبب في الانزلاقات. ويقول ويليس إنه بسبب الكودونات المترادفة، لا يزال يتم إنتاج نفس البروتين، وبشكل أكثر دقة. "إنه حل سهل للغاية، وهذا هو الأمر المثير للغاية فيه."
يقول رولف مارشاليك، عالم الأحياء الجزيئية في جامعة جوته بفرانكفورت، إنه يود رؤية المزيد من الأدلة قبل أن يقتنع بأن انزياحات الإطارات تمثل مشكلة مهمة بالنسبة للرنا المرسال المعدل. ومع ذلك، فهو يوافق على أن العمل الجديد ليس سببًا للقلق بشأن سلامة لقاحات mRNA لكوفيد-19. ويقول: "إنها مشكلة أكبر بكثير أن الناس يقللون من شأن متغير أوميكرون ولا يحصلون على المعزز المحدث".