تحور فيروس COVID-19 ليتفوق على علاجات الأجسام المضادة الرئيسية

[عبدالله أسحاق]

يمكن لجسم مضاد (يمين) مرتبط ببروتين السارس السطحي لـ SARS-CoV-2 أن يمنع العدوى

مع تباطؤ الجائحة وتضاؤل تمويل COVID-19 ، يشعر الباحثون بالقلق من أن الشركات لن يكون لديها حوافز لجلب الأجسام المضادة المحسنة إلى السوق
في عام 2020 ، مع تفشي جائحة COVID-19 وكانت الأدوية الفعالة الأخرى بعيدة المنال ، ظهرت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) كعلاج منقذ للحياة. ولكن الآن ، بعد 3 سنوات ، تم إلغاء جميع الموافقات على الأجسام المضادة لمكافحة COVID-19 في الولايات المتحدة ، حيث تركت طفرات فيروس SARS-CoV-2 - الأدوية التي تستهدف أجزاء من الفيروس الأصلي - غير فعالة.

يحاول الباحثون في جميع أنحاء العالم الآن إحياء علاجات الأجسام المضادة من خلال إعادة تصميمها لاستهداف أهداف أقل عرضة للطفرة فى جسم الفيروس.
يقول بول بينياس ، عالم الفيروسات في جامعة روكفلر: "هناك طرق جديدة تجعل قدرة الفيروس لتفاديها أكثر صعوبة ". في هذا الأسبوع فقط ، على سبيل المثال ، أفاد باحثون في كندا أنهم ابتكروا مركبات تشبه الأجسام المضادة قادرة على الاستيلاء على عشرات المواقع على البروتينات الفيروسية في نفس الوقت ، وتعمل كنوع من الفيلكرو الجزيئي لكبح الفيروس حتى لو كانت بعض المواقع على جسم الفيروس تحتوي على تحور لمراوغة الدواء المرشح للأستخدام. اتخذ باحثون آخرون أساليب أقل راديكالية لإنتاج أجسام مضادة مقاومة للطفرات.

ومع ذلك ، يشعر الجميع بالقلق من أن العمل قد يكون بطيئًا للوصول إلى العلاج التطبيقى. مع إعلان حالة الطوارئ الوبائية في الولايات المتحدة ودول أخرى ، قد يكون لدى الحكومات والصناعة حافز أقل لتطوير علاجات جديدة واعدة لـ COVID-19. يقول مايكل أوسترهولم ، خبير الصحة العامة في جامعة مينيسوتا: "لم يعد هناك نموذج عمل لهذا بعد الآن".

الأجسام المضادة التي أنقذت الأرواح في البداية كانت كلها مخصصة لأبطال بروتين خاص بالفيروس يسمى السنبلة ، يستخدم فيروس SARS-CoV-2 هذا البروتين لربطه بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، وهو مستقبل على سطح الخلايا البشرية و هكذا يلتصق الفيروس بالخلية البشرية. في أول عامين من الجائحة ، كانت الطفرات و التغيرات لبروتين السنبلة تحدث بشكل متواضع بما يكفي لاستمرار عمل الاجسام المضادة mAbs.
ولكن عندما واجه الفيروس المزيد من الأشخاص الذين لديهم أجسام مضادة من عدوى سابقة ولقاحات ، ظهرت متغيرات جديدة مع طفرات واسعة النطاق في منطقة ارتباط ACE2 ، والمعروفة باسم مجال ربط المستقبلات (RBD). تهربت المتغيرات الفيروسية الجديدة من العلاج المستخدم وتركت شركات الأدوية تتدافع للوصول لاجسام مضادة جديدة. تقول لورا ووكر ، التي تترأس اكتشاف المعالجات الحيوية للأمراض المعدية وهندستها في شركة موديرنا: "بحلول الوقت الذي تم فيه عزل [mAb] الجيد ، يكون الفيروس قد انتقل و تطور لطفرة جديدة".

الآن ، يبحث الباحثون عن أجسام مضادة تستهدف قطاعات من بروتين السنبلة لا يمكن للفيروس أن يغيرها دون أن يفقد قدرته على إصابة الخلايا. يقول جان فيليب جوليان ، عالم المناعة في جامعة تورنتو: "يصطاد الناس تلك الجوهرة المخبأة التي تستهدف شيئًا محفوظًا بحيث لا يمكن للفيروس أن يتحور بعيدًا عنه".

في مارس ، على سبيل المثال ، أفاد فريق دولي بقيادة باحثين في جامعة سويسرا الإيطالية أنه عزل العديد من الأجسام المضادة البشرية التي تستهدف أهداف تقليديةثابتة على السنبلة ، و هذه المواقع لا تتغير عبر الطفرات و المتغيرات الفيروسية المتعددة. يرتبط أحد هذه الاجسام المضادة بموقع على الفيروس يعرف باسم الببتيد الاندماجي ، مما يمنع الفيروس من الاندماج مع الخلايا البشرية. في الاختبارات القائمة على الخلايا ، أرتبط الجسم المضاد بأربع عائلات منفصلة من فيروسات كورونا ، بما في ذلك SARS-CoV-2.

قام جسم مضاد آخر ، يستهدف موقعًا شائكًا على الفيروس يُعرف باسم الحلزون الجذعي ، بمنع جميع أنواع SARS-CoV-2 من الاندماج مع أغشية الخلايا البشرية. المجموعة ، التي قدمت تقريرًا في عدد 10 مارس من Science Immunology ، وجدت أيضًا أن جسمًا مضادًا "ثنائي الخصوصية" يرتبط بكل من RBD ومنطقة منفصلة تسمى subdomain 1 (SD1) التي تشارك في اندماج الفيروس بالخلايا ، و قد حمي هذا الجسم المضاد الفئران ضد سلالات الكورونا فيروس القديمة و Omicron SARS- و متغيرات CoV-2.

مجموعات أخرى تتبع نفس الاستراتيجية. أفاد باحثون في مركز فريد هتشينسون للسرطان (FHCC) في نسخة أولية من bioRxiv في مارس أنهم قاموا أيضًا بعزل الجسم المضاد الذي يستهدف SD1 والذي يحمي الفئران من جميع المتغيرات الحديثة المثيرة للقلق. وفي كانون الثاني (يناير) ، أفادت مجموعة بقيادة عالم أحياء الأجسام المضادة جوشوا تان في المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية في Cell Host & Microbe أن الاجسام المضادة المهاجمة لببتيد الاندماج والأجسام المضادة المرتبطة بالحلزون الجزعى للفيروس يمكنها تحييد مجموعة واسعة من متغيرات SARS-CoV-2 في الحيوانات. . تقول جولي أوفربو ، عالمة الفيروسات في FHCC التي قادت عمل SD1: "هناك المزيد والمزيد من الأجسام المضادة التي تعمل على نطاق أوسع لأنها تستهدف بروتين السنبلة في مناطق مختلفة".

يستهدف نهج منفصل البروتين البشري ، ACE2 ، الذي يرتبط به SARS-CoV-2 وأقاربه على سطح الخلية. في الأسبوع الماضي ، أبلغ Bieniasz وزملاؤه عن نتائج مشجعة في Nature Microbiology. قاموا بحقن الفئران بنسخ من نسخة قابلة للذوبان من مستقبل ACE2 البشري. بعد خمسة وثلاثين يومًا ، قاموا بفحص مصل دم الحيوانات بحثًا عن الأجسام المضادة التي استهدفت الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ومنعت السارس- CoV-2 من الارتباط به. قاموا باختيار الأكثر فاعلية وحقنوه في الفئران المصابة بمتغير SARS-CoV-2 أو مجموعة متنوعة من الفيروسات الساربيكوفيروس الأخرى ، وهي مجموعة الفيروسات البشرية والحيوانية التي تشمل SARS-CoV-2. كان الجسم المضاد "فعالًا بشكل متساوٍ ضدهم جميعًا "، كما يقول بينياس.

يقول أوفربو: "يبدو هذا واعدًا جدًا". لكنها وآخرين قلقون من أن استهداف البروتينات البشرية يمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية. إنهم قلقون بشأن التدخل في الوظيفة الطبيعية لـ ACE2 ، لأنه يساعد في تنظيم ضغط الدم من بين واجبات أخرى. أضافت التقارير الأخيرة إلى القلق من خلال الإشارة إلى أن الأشخاص المصابين بـ Long Covid قد ينتجون أجسامًا مضادة ضد البروتينات الخاصة بهم ، بما في ذلك ACE2. يوافق بينياس على أنه ستكون هناك حاجة لمزيد من التجارب على الحيوانات والبشر لهذه الإستراتيجية ، لكنه أشار إلى أنه في دراسات زراعة الخلايا الأولية ، لا يبدو أن الجسم المضاد لمجموعته يمنع ACE2 من العمل بشكل صحيح.

تتطلع الإستراتيجية الثالثة إلى تعديل بنية الأجسام المضادة نفسها على أمل جعلها أكثر فاعلية. عادة ما تكون الأجسام المضادة على شكل حرف Y ، وذراعان يمكنهما الارتباط بهدفين منفصلين. صمم جوليان وزملاؤه عائلة من "الأجسام المتعددة" الكروية ، لكل منها 24 موقعًا مرفقًا. في أحدث دراسة ، نُشرت هذا الأسبوع في Science Translational Medicine ، صمم فريق تورنتو جسمين متعددين مختلفين ، أحدهما كل ال24 موقع أرتباط عليه تستهدف نفس الموقع على بروتين السنبلة SARS-CoV-2 ، والآخر استهدف ثلاثة مواقع مختلفة على بروتين السنبلة . عندما قاموا بحقن أجسامهم المتعددة في الفئران المصابة ، وجدوا أن كلا التصميمين يبطلان الفيروس بجرعات أقل بكثير من تلك المطلوبة للأجسام المضادة التقليدية. كما قام الجسم المتعدد الأهداف الثلاثة أيضًا بتحييد جميع المتغيرات الفرعية الحديثة ومجموعة واسعة من الفيروسات المرتبطة بشكل أكبر بـ SARS-CoV-2.

يحذر والكر ، الذي أعجب بهذه النتائج ، من أنه نظرًا لأن استراتيجية الأجسام المتعددة جديدة ، فإنها تواجه طريقًا أطول للوصول إلى التطبيق العلاجى . يجب على الباحثين التحقق من أن الأجسام المتعددة تظل متداولة لأيام - إن لم يكن شهور - بعد الحقن ، ويجب على المطورين إثبات أن الأدوية يمكن تصنيعها بشكل موثوق ورخيص. يقول أوسترهولم: "لا يكفي أن يكون لديك [mAbs] يعمل ، ولكن [أيضًا] سيكون متاحًا أم لا".

لكن الزخم اللازم لتحويل الأجسام المضادة الجديدة إلى عقاقير معتمدة قد يتضاءل. في آذار (مارس) ، أطلقت إدارة الرئيس جو بايدن Project Next Gen للمساعدة في تسويق اللقاحات والأدوية mAbs وغيرها من العلاجات. لكن مبلغ الـ 5 مليارات دولار المخصص لهذه الجهود قد يتبخر قريبًا ، وهو ضحية محتملة للمفاوضات الجارية بين الإدارة والكونغرس بشأن سقف الديون الأمريكية. مع القليل من المساعدة الحكومية ، قد لا ترغب شركات الأدوية في ضخ مئات الملايين من الدولارات لتسويق علاجات جديدة. يقول أوسترهولم: "سيستغرق الأمر استثمارًا طويل الأجل". "هذا شيء نفتقده."

في الوقت نفسه ، يلاحظ تان ، "هناك على الأقل بعض الشركات التي لا تزال مهتمة." لا يزال هناك سوق كبير واحد على الأقل - الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة ، حوالي 3 ٪ من سكان الولايات المتحدة. ومع ذلك ، فإن الضغط من أجل علاجات جديدة "يعد بالتأكيد أكثر صعوبة مما كان عليه قبل عام أو عامين" ، كما يقول.​